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Charakterisierung der zirkulierenden Viren und Übereinstimmung mit den im Impfstoff enthaltenen Stämmen

Die in Deutschland isolierten Influenzaviren werden im Nationalen Referenzzentrum (NRZ) für Influenza charakterisiert, um die Ähnlichkeit dieser Viren mit den aktuellen Impfstoffstämmen zu untersuchen und das Auftreten und die Zirkulation neuer Varianten zu erfassen. Weitere Informationen zum NRZ finden sich hier.

Übereinstimmung der zirkulierenden Influenzaviren mit den im Impfstoff enthaltenen Stämmen

In der Saison 2017/18 wurden bisher 102 Viren bezüglich ihrer genetischen Eigenschaften im NRZ für Influenza analysiert (Tab. 1).

Tab. 1: Genetische Charakterisierung

Influenzaviruscluster % Ns/N
A(H1N1)pdm09 6B.1 Michigan/45/2015-like1,2 100 % 31/31
A(H3N2) 3C.2a Hong Kong/4801/2014-like1,2 100 % 16/16
A(H3N2) 3C.2a1 Subgruppe (Singapore/INFIMH-16-0019/2016-like)12,5 %2/16
A(H3N2) 3C.2a1a Subsubgruppe3 6 % 1/16
A(H3N2) 3C.2a1b Subsubgruppe3 6 % 1/16
A(H3N2) 3C.2a2 Subgruppe3 75 % 12/16
A(H3N2) 3C.2a3 Subgruppe3 12,5 %2/16
A(H3N2) 3C.2a4 Subgruppe3 0 % 0/16
B/Yam 3 Phuket/3073/2013-like2 100 % 49/49
B/Vic 1A Brisbane/60/2008-like1,2 100 % 6*/6
B/Vic 1A Subgruppe (Brisbane/60/2008-like) 17 % 1*/6
B/Vic 1A Δ162-163 Subgruppe (Norway/2409/2017-like) 83 % 5/6
B/Vic 1A Δ162-164 Subgruppe 0 % 0/6

N: Anzahl der untersuchten Viren;
Ns: Anzahl der im genetischen Cluster gruppierten Viren (Sequenzierung des für das Hämagglutinin kodierenden Gens und anschließende phylogenetische Analyse); die genetische Charakterisierung erfolgt anhand von Clustern in phylogenetischen Analysen und ermöglicht keine Aussagen zur Kreuzprotektion der Viren wie sie durch die antigene Charakterisierung erfolgt;
* eine Nicht-Sentinel-Probe einbezogen; B/Yam Yamagata-Linie; B/Vic, Victoria-Linie;
1 Impfantigen im trivalenten Impfstoff Saison 2017/18
2 Impfantigen im tetravalenten Impfstoff Saison 2017/18;
3 Nomenklatur entsprechend aktualisiert

1035 Influenzaviren wurden in Zellkultur isoliert: 330-mal A(H1N1)pdm09, 55-mal A(H3N2), 637-mal B/Yam und 13-mal B/Vic (Stand 21.03.2018). Ein repräsentativer Anteil der isolierten Viren wurde auf ihre antigenen Eigenschaften untersucht. Alle Influenza A(H1N1)pdm09-Viren zeigten eine sehr hohe Reaktivität mit gegen das Impfantigen gerichtetem Immunserum (Tab. 2). Die Influenza B/Yam-Viren hatten bis zur 8. KW eine hohe Reaktivität mit dem gegen den Impfstoffstamm generierten Immunserum. Seit der 9. KW gibt es zunehmend Isolate mit einer 2- bis 3-fachen Titerreduktion im Hämagglutinationshemmtest gegen das Immunserum B/Phuket/3073/13 im Vergleich zu den bisher zirkulierenden Influenza B/Yam-Viren (Prozentsatz der Isolate mit verminderter Reaktivität 9. KW: 19 %, 10. KW: 49 %, 11. KW: 25 %).

Tab. 2: Antigene Charakterisierung

Influenzavirussubtyp/-linie % Ni/N
A(H1N1)pdm09 Michigan/45/2015-like1,2 100 %311/311
A(H3N2) Hong Kong/4801/2014-like1,2 100 %26/26
B/Yam Phuket/3073/2013-like2 100 %609/609
B/Vic Brisbane/60/2008/like1,21,2 85 % 11/13

Ni: Anzahl der vom spezifischen Immunserum inhibierten Viren (untersucht mittels Hämagglutinationshemmtest außer A(H3N2) mit Neutralisationstest);
N: Anzahl der untersuchten Viren;
1 Impfantigen im trivalenten Impfstoff Saison 2017/18;
2 Impfantigen im tetravalenten Impfstoff Saison 2017/18;
3 Nomenklatur entsprechend aktualisiert

Die B/Vic-Viren der 1A Δ162-163 Subgruppe reagierten nur schwach oder nicht mit dem gegen den Impfstamm B/Brisbane/60/2008 etablierten Immunserum, aber deutlich mit einem Immunserum gegen B/Norway/2409/2017.

Nur 28 % der Influenza A(H3N2)-Viren hatten hämagglutinierende Aktivität. Die geringe Reaktivität der Viren dieses Subtyps mit Erythrozyten hält sich somit seit drei Influenzasaisons und erschwert die serologische Diagnostik mittels Hämagglutinationshemmtest. Alternativ wird ein Neutralisationstest eingesetzt. Die A(H3N2)-Viren werden im Neutralisationstest durch das entsprechende Immunserum neutralisiert.


WHO-Empfehlungen für die Impfstoffzusammensetzung

Die Empfehlungen der WHO für die Impfstoffzusammensetzung der Influenzaimpfstoffe für die nördliche Hemisphäre wurden am 02.03.2017 veröffentlicht, detaillierte Informationen sind hier abrufbar.


Für die Saison 2017/18 sind folgende Stämme im Impfstoff enthalten:

a) Trivalente Impfstoffe enthalten:

  • ein A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like Virus
  • ein A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-like Virus
  • ein B/Brisbane/60/2008-like Virus (B/Victoria/2/1987-Linie)

Änderungen gegenüber der vorhergehenden Saison:
(H1N1)pdm09-like Virus: A/California/7/2009 (H1N1)pdm09 wurde durch A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09 ersetzt. Die anderen Impfstoffstämme wurden beibehalten.

b) Tetravalente/quadrivalente Impfstoffe enthalten:

neben den oben aufgeführten drei Stämmen noch ein B/Phuket/3073/2013-like Virus, das die B/Yamagata/16/1988-Linie repräsentiert.

Die Empfehlungen der WHO für die Impfstoffzusammensetzung der Influenzaimpfstoffe für die nördliche Hemisphäre wurden am 22.02.2018 veröffentlicht. Detaillierte Informationen sind hier abrufbar.

Für die Saison 2018/19 wurden folgende Stämme im Impfstoff empfohlen:

a) Trivalente Impfstoffe:

  • ein A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like Virus
  • ein A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like Virus
  • ein B/Colorado/06/2017-like Virus (B/Victoria/2/1987-Linie)

b) Tetravalente/quadrivalente Impfstoffe:

zusätzlich zu den oben aufgeführten drei Stämmen ein B/Phuket/3073/2013-like Virus, das die B/Yamagata/16/1988-Linie repräsentiert.

Änderungen gegenüber der vorhergehenden Saison:
(H3N2)-like Virus: A/Hong Kong/4801/2014 wird durch A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 ersetzt (beide monophyletische Gruppe 3C.2a des für das Hämagglutinin kodierenden Gens; A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016: Subgruppe 3C.2a1).
B/Victoria-Linie: B/Brisbane/60/2008 wird durch B/Colorado/06/2017 ersetzt (beide monophyletische Gruppe 1A der Victoria-Linie des für das Hämagglutinin kodierenden Gens; B/Colorado/06/2017 mit Aminosäuredeletionen im Hämagglutinin im Vergleich zu B/Brisbane/60/2008).

Die anderen Impfstoffstämme werden beibehalten: A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like Virus = monophyletische Gruppe 6B.1 des für das Hämagglutinin kodierenden Gens; B/Phuket/3073/2013-like Virus = monophyletische Gruppe 3 der Yamagata-Linie des für das Hämaglutinin kodierenden Gens.

In der gegenwärtigen Saison 2017/18 überwiegen Influenza B-Viren der Yamagata-Linie (Anteil bis 11. KW 2018 in Deutschland 71%). Influenza B-Viren der Victoria-Linie wurden nur selten nachgewiesen. Influenza A(H1N1)pdm09-Viren haben bisher in dieser Saison einen Anteil von 26 % unter den zirkulierenden Influenzaviren. Influenza A(H3N2)-Viren wurden in dieser Saison in Deutschland nur gelegentlich detektiert.

Die Reaktivität zirkulierender Influenza B-Viren der Yamagata-Linie und von Influenza A(H1N1)pdm09-Viren mit gegen die entsprechenden Impfstoffstämme generierten Immunseren war in dieser Saison hoch. Deshalb hat man die Impfstoffstämme B/Phuket/3073/2013-like Virus und A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like Virus in der Empfehlung für die Zusammensetzung der Impfstoffe der kommenden Saison beibehalten. Die geringere Mutationsrate des Stammes A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like Influenzavirus unter Produktionsbedingungen war Grund, diesen Stamm in die Impfstoffempfehlung für die kommende Saison in der nördlichen Hemisphäre aufzunehmen. Influenza B-Viren der Victoria-Linie wurden in dieser Saison nur in geringer Anzahl nachgewiesen. Unter diesen war eine größere Anzahl von Viren, die aufgrund von Aminosäureaustauschen im Hämagglutinin besser mit B/Colorado/06/2017 reagierten als mit dem bisher verwendeten Impfstoffstamm B/Brisbane/60/2008; deshalb wurde B/Colorado/06/2017-like Virus als neuer Impfstoffstamm empfohlen.

Influenzaviren der beiden B-Linien zirkulieren parallel, jedoch zu unterschiedlichen Anteilen in den einzelnen Jahren (Tabelle 3).

Tabelle 3. Verteilung der Influenza A-Subtypen und Influenza B-Linien in den Influenzasaisons 2003/04-2017/18 in Deutschland, die im Rahmen der virologischen Surveillance der Arbeitsgemeinschaft Influenza vom NRZ für Influenza identifiziert wurden.

Saison Anteil A(H3N2) in % Anteil A(H1N1) in %# Anteil B in % Anteil Victoria-Linie an allen B in % Anteil Yamagata-Linie an allen B in % B-Linie im TIV°
2017/1813 26 711 99 Victoria
2016/17 931 6 1882 Victoria
2015/16 2 43 55964 Yamagata
2014/15 6215 232 98 Yamagata
2013/14 6130 9 2080 Yamagata
2012/13 3134 351090 Yamagata
2011/12 751 248218 Victoria
2010/11 1 62 378614 Victoria
2009/10 0 1000 - - - *
2008/09 726 21982 Yamagata
2007/08 1 51 481 99 Victoria
2006/07 8514 1 5050 Victoria
2005/06 2010 70955 Yamagata
2004/05 5426 207525 Yamagata
2003/04 990 1 0 100 Victoria

° TIV, trivalente, inaktive Influenzavakzine; # seit 2009 (H1N1)pdm09; * der Impfstoff von 2009 war monovalent (H1N1)pdm09; Saisons, in denen 25 oder mehr Prozent einer Influenza B-Linie zirkulierte, die nicht im TIV enthalten war, sind grau hervorgehoben; 1 bis einschließlich 11. Kalenderwoche 2018.



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